Действия игры происходят в 2047 году. Братство Нод решило начать боевую операцию, направленную на поражение позиций GDI по всем фронтам. Вскоре они взрывают Филадельфию, оставив тем самым альянс без командования. Между тем, распространение тибериума, захватывающего всё больше новых территорий, продолжается. Карта планеты теперь разделена на зоны, отражающие степень пригодности каждой для существования. Ровно половина земного шара заражена тибериумом и не может быть пригодной для нормальной жизни. Лишь двадцать процентов Земли составляют экологически чистые зоны.