По службе долга Сэм перевозит грузы через опасные пустоши. Герою предстоит преодолевать горы, используя все доступные инструменты, прятаться от монстров и превосходящих сил врагов. Однако курьер не так безобиден, как может показаться. Сэм уверенно справляется с врагами в рукопашной схватке и не чурается брать в руки огнестрельное оружие. Отдельные сегменты Death Stranding проходят в своеобразном «чистилище», где смешиваются времена и эпохи. И там герою предстоит столкнуться с одним из самых могущественных врагов.