Человечество стало жертвой грибка, который научился жить в телах людей, превращая их в зомби. Планета охвачена настоящей пандемией. Многие уже стали монстрами, а те, кто не заражен, должны постоянно бороться за выживание. Правительственные силы хоть как-то пытаются поддерживать порядок, но герои игры на них не надеются, тем более что солдаты зачастую ведут себя невероятно жестоко.
Контрабандист Джоэль помогает девочке Элли перебраться через охваченную хаосом территорию США – у неё есть иммунитет к грибку, и это даёт шанс на создание действенного лекарства. В пути игровым персонажам предстоит очень много сражаться с разнообразными противниками.