Действие игры происходит в 2558 году, через 8 месяцев после событий четвёртой части. В центре сюжета — две огневых группы (звена) людей-суперсолдат. В результате дезертирства Синей Команды во главе с Мастером Чифом в поисках Кортаны лояльность Мастера Чифа поставлена под сомнение; на его поиски посылается Джеймсон Локк и его отряд Осирис.